- 负责人简介
- 研究方向
- 发表论著
- 承担科研项目
- 项目组简介
- 项目组最新成果
学习经历：
1992 - 1996 四川大学生物工程系，学士学位
1997 - 2000 吉林大学材料学院，硕士学位
2000 - 2003 吉林大学 生命科学院分子酶学工程教育部重点实验室，博士学位
工作经历：
2001 - 2003 吉林大学生命科学院分子酶学工程教育部重点实验室, 助教.
2003 - 2005 吉林大学生命科学院分子酶学工程教育部重点实验室, 讲师.
2005 - 2006 美国佛罗里达大学, 博士后
2006 - 2009 美国应用分子进化研究基金会 (Foundation for Applied Molecular Evolution, FfAME), 研究员 (Research Scientist)
2009 - 2012 美国应用分子进化研究基金会 (FfAME), 高级研究员 (Senior Scientist)
2011至今 中国科学院北京基因组研究所 研究员 博士生导师
学术兼职：
获奖及荣誉：
1、重大疾病精准基因组学研究：重点针对呼吸道疾病实际临床问题，应用多组学（基因组、转录组、蛋白组、代谢组、表观组等）研究手段，集成机器学习原理和数学统计模型，由面至点，致力于发现重大疾病临床诊治靶标，实现重大疾病检测窗口前移和精准治疗，切实解决一些实际临床问题。
（1）呼吸系统致病微生物基因组学研究：针对两种具有极其重要临床地位的呼吸道疾病的致病微生物——结核分枝杆菌和肺炎克雷伯菌，通过多组学数据挖掘、整合，系统解析上述致病菌的各种致病表型与基因型的关联，为结核、肺炎等呼吸道感染性疾病的精准诊治提供新靶标。
（2）宏基因组研究：以II型糖尿病、帕金森病等患者为研究对象，通过大样本量的口腔、肠道微生物宏基因组测序，完整解析患者口腔、肠道微生物特征菌群、群落结构、代谢通路等，并进行其疾病关联性分析，发现可用于诊治的特征菌和分子靶标，探索别样的惠民健康发展之路。
（3）新型结核疫苗的人工合成：通过泛基因组解析获取结核分枝杆菌复合群菌株的核心基因，整合已知必需基因而获得最小基因组；通过多组学数据的深入整合、挖掘，获取疫苗功能基因和相关调控元件，完成新型人工结核疫苗的设计、合成与评价。
2、DNA存储技术研究： DNA存储技术是一种新兴的大数据存储技术。其突破了传统以固体介质（硬盘、光盘、磁带等）为媒介的存储方式，将数据信息存储于DNA（脱氧核糖核酸）的核苷酸编码序列（A、T、C、G组合）中。相比于传统的信息存储方式，DNA存储技术具有数据密度高、保存时间长、设备能耗低、便于携带、运输等优点。我们目前正致力于开发实现上述目标的新型DNA存储技术。
本实验室挚诚欢迎各种学科背景的有为青年报考，包括但并不限于生物、医学、数学，统计，计算机等。
近期主要学术成果：
1.Hairong Huang, Nan Ding, Tingting Yang, Cuidan Li, Xinmiao Jia, Guirong Wang, Jun Zhong, Ju Zhang, Guanglu Jiang, Shuqi Wang, Zhaojing Zong, Wei Jing, Yongliang Zhao, Shaofa Xu*, Fei Chen*. Cross-sectional whole-genome sequencing and epidemiological study of multidrugresistant Mycobacterium tuberculosis in China. Clin Infect Dis (CID), doi:10.1093/cid/ciy883, 2019. 2.Dingxia Shen, Guannan Ma, Cuidan Li, Xinmiao Jia, Chuan Qin, Tingting Yang, Lifeng Wang, Nan Ding, Liya Yue, Zhe Yin, Lijun Zeng, Yongliang Zhao, Dongsheng Zhou*, Fei Chen*. Emergence of a multidrug-resistant hypervirulent Klebsiella pneumoniae of ST23 with a rare blaCTX-M-24-harboring virulence plasmid. Antimicrob Agents Chemother (AAC), 63(3): e02273-18, 2019. 3.Ju Zhang, Xiuli Zhang, Cuidan Li, Liya Yue, Nan Ding, Tim Riordan, Li Yang, Yang Li, Charles Jen, Sen Lin, Dongsheng Zhou, Fei Chen*. Circular RNA profiling provides insights into their subcellular distribution and molecular characteristics in HepG2 cells. RNA Biology, 10.1080/15476286.2019.1565284, 2019. 4.Tingting Yang, Jun Zhong, Ju Zhang, Cuidan Li, Xia Yu, Jingfa Xiao, Xinmiao Jia, Nan Ding, Guannan Ma, Guirong Wang, Liya Yue, Qian Liang, Yongjie Sheng, Yanhong Sun, Hairong Huang* and Fei Chen*. Pan-genomic study of Mycobacterium tuberculosis reflecting the primary/secondary genes, generality/individuality, and the interconversion through copy number variations. Front Microbiol, 9: 1886, 2018. 5.Yongbing Zhao, Chen Sun, Dongyu Zhao, Yadong Zhang, Yang You, Xinmiao Jia, Junhui Yang, Lingping Wang, Jinyue Wang, Haohuan Fu, Yu Kang, Fei Chen, Jun Yu, Jiayan Wu* and Jingfa Xiao*. PGAP-X: extension on pan-genome analysis pipeline. BMC Genomics, 19 (Suppl 1): 36, 2018. 6.Xinmiao Jia, Li Yang, Mengxing Dong, Suting Chen, Lingna Lv, Dandan Cao, Jing Fu, Tingting Yang, Ju Zhang, Xiangli Zhang, Yuanyuan Shang, Guirong Wang, Yongjie Sheng, Hairong Huang* and Fei Chen*. The Bioinformatics Analysis of Comparative Genomics of Mycobacterium tuberculosis Complex (MTBC) Provides Insight into Dissimilarities between Intraspecific Groups Differing in Host Association, Virulence, and Epitope Diversity. Front Cell Infect Microbiol, 7: 88, 2017. 7.Lingna Lv, Cuidan Li, Xiuli Zhang, Nan Ding, Tianshu Cao, Xinmiao Jia, Jinghui Wang, Liping Pan , Hongyan Jia, Zihui Li, Ju Zhang, Fei Chen* and Zongde Zhang*. RNA Profiling Analysis of the Serum Exosomes Derived from Patients with Active and Latent Mycobacterium tuberculosis Infection. Front Microbiol, 8: 1051, 2017. 8.Lei Zhang, Jun Zhong, Hao Liu, Kaiyun Xin, Chaoqiong Chen, Qiqi Li, Yahong Wei, Yao Wang, Fei Chen*, Xihui Shen*. Complete genome sequence of the drought resistance-promoting endophyte Klebsiella sp. LTGPAF-6F. J Biotechnol, 246: 36-39, 2017. 9.Yahong Wei , Jing Fu, Jianying Wu, Xinmiao Jia, Yunheng Zhou, Cuidan Li, Mengxing Dong, Shanshan Wang, Ju Zhang*, Fei Chen*. Bioinformatics analysis and characterization of highly efficient polyvinyl alcohol (PVA)-degrading enzymes from the novel PVA degrader Stenotrophomonas rhizophila QL-P4. Appl Environ Microbiol, 84 (1): e01898-17, 2017. 10.Qing Liu, Guocheng Liu, Ting Wang, Jing Fu, Rujiao Li, Linlin Song, Zhen-Gang Wang*, Baoquan Ding* and Fei Chen*. Enhanced Stability of DNA Nanostructures by Incorporation of Unnatural Base Pairs (UBPs). ChemPhysChem, 18(21): 2977-2980, 2017. 11.Fei Chen*, Yuan Zhang, Ashley B. Daugherty, Zunyi Yang, Ryan Shaw, Mengxing Dong, Steven A. Benner*. Biological phosphorylation of an Unnatural Base Pair (UBP) using a Drosophila melanogaster deoxynucleoside kinase (DmdNK) mutant. PLoS ONE, 12 (3), e0174163, 2017. 12.Mariko F. Matsuura, Christian B. Winiger, Ryan W. Shaw, Myong-Jung Kim, Myong-Sang Kim, Ashley B. Daugherty, Fei Chen, Patricia Moussatche, Jennifer D. Moses, Stefan Lutz, and Steven A. Benner*. A Single Deoxynucleoside Kinase Variant from Drosophila melanogaster Synthesizes Monophosphates of Nucleosides That Are Components of an Expanded Genetic System. ACS Synth Biol, 6 (3): 388 - 394, 2017. 13.Jun Yang, Yan Liu, Bing Wang, Hongzhen Lan, Ying Liu, Fei Chen, Ju Zhang and Jian Luo*. Sumoylation in p27kip1 via RanBP2 promotes cancer cell growth in cholangiocarcinoma cell line QBC939. BMC Mol Biol, 18: 23, 2017. 14.Lingxiang Zhu, Jun Zhong, Xinmiao Jia, Guan Liu, Yu Kang, Mengxing Dong, Xiuli Zhang, Qian Li, Liya Yue, Cuidan Li, Jing Fu, Jingfa Xiao, Jiangwei Yan, Bing Zhang, Meng Lei, Suting Chen, Lingna Lv, Baoli Zhu, Hairong Huang* and Fei Chen*. Precision methylome characterization of Mycobacterium tuberculosis complex (MTBC) using PacBio Single-Molecule Real-Time (SMRT) Technology. Nucleic Acids Res, 44(2): 730-743, 2016. 15.Xinpeng Tian, Zhewen Zhang, Tingting Yang, Meili Chen, Jie Li, Fei Chen, Jin Yang, Wenjie Li, Bing Zhang, Zhang Zhang, Jiayan Wu, Changsheng Zhang, Lijuan Long* and Jingfa Xiao*. Comparative Genomics Analysis of Streptomyces Species Reveals Their Adaptation to the Marine Environment and Their Diversity at the Genomic Level. Front Microbiol, 7: 998, 2016. 16.Zhang Z*, Hu S*, He H*, Zhang H*, Zhang Z, Hu S, He H, Chen F, Zhao W, Xiao J, Chen LL, Xue Y, Wang X, Xia L, Wang X, Luo Y, Wu S, Hao L, Zou D, Yang L, Huang D, Xu X, Yan W, Li Q, Zhong J, Hao L, Zou D, Xu X, Huang D, Xu X, Yuan F, Zhang Y, Sang J, Ma L, Liu S, Zou D, Cheng H, Wang Y, Deng W, Zhang Z, Hu S, He H, Chen F, Chen LL, Xue Y, Ji Z. IC4R Project Consortium, Information Commons for Rice (IC4R). Nucleic Acids Res, 44 (D1): D1172-80, 2016. 17.Yu Kang, Chaohao Gu, Lina Yuan, Yue Wang, Yanmin Zhu, Xinna Li, Qibin Luo, Jingfa Xiao, Daquan Jiang, Minping Qian, Aftab Ahmed Khan, Fei Chen, Zhang Zhang*, Jun Yu*. Flexibility and symmetry of prokaryotic genome rearrangement reveal lineage-associated core-gene-defined genome organizational frameworks. mBio, 5(6): e01867-14, 2015. 18.Yiyangzi Ma, Na Shi, Mengtao Li, Fei Chen, Haitao Niu*. Applications of Next-generation Sequencing in Systemic Autoimmune Diseases. Genomics Proteomics Bioinformatics, 13(4):242-9, 2015. 19.Dai L, Xu C, Tian M, Sang J, Zou D, Li A, Liu G, Chen F, Wu J, Xiao J, Wang X, Yu J, Zhang Z. Community intelligence in knowledge curation: an application to managing scientific nomenclature. PLoS ONE. 8(2): e56961, 2013. 20.Yang Z, Durante M, Glushakova LG, Sharma N, Leal NA, Bradley KM, Chen F, Benner SA. Conversion strategy using an expanded genetic alphabet to assay nucleic acids. Anal Chem. 85 (9): 4705-12, 2013. 21.Fei Chen*, Mengxing Dong, Meng Ge, Lingxiang Zhu, Lufeng Ren, Guocheng Liu, and Rong Mu. The history and advances of reversible terminators used in new generations of sequencing technology. Genomics Proteomics Bioinformatics, 11(1):34-40, 2013. 22.Yang, ZY#., Chen, F.#, Brian, JA., Benner, SA. Amplification, Mutation, and Sequencing of a Six-Letter Synthetic Genetic System. (2011) J Am Chem Soc. 133(38), 15105-12. (#Co-First Author). 23.Chen, F., Yang ZY, Yan MC, Brian JA, Wang GG, Benner SA. Recognition of an expanded genetic alphabet by type-II restriction endonucleases and their application to analyze polymerase fidelity. (2011) Nucleic Acid Res. 39 (9), 3949-61. 24.Chen, F., Gaucher, E. A., Leal, N. A., Hutter, D., Havemann, S. A., Govindarajan, S., Ortlund, E. A., Benner, S. A. (2010) Reconstructed evolutionary adaptive paths give polymerases accepting reversible terminators for sequencing and SNP detection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 107, 1948-1953. 25.Yang, Z., Chen, F., Chamberlin, S. G., Benner, S. A. (2010) Expanded genetic alphabets in the polymerase chain reaction. Angew. Chem. Int. Edit, 49, 177-180. ("Faculty of 1000 Biology" Selection). 26.Hoshika, S., Chen, F., Leal, N., Benner, S.A. (2010) Artificial genetic systems. Self-avoiding DNA in PCR and multiplexed PCR. Angew. Chem. Int. Edit, 49, 5554-5557 ("Hot paper" Selection). 27.Benner, S. A., Chen, F., Yang, Z. Y. (2011) Synthetic Biology, Tinkering Biology, and Artificial Biology: A Perspective from Chemistry. pp. 69-106. In Luisi, P. L., ed. Chemical Synthetic Biology, Cambridge University pp. 69 - 106. 28.Chen, F., Li, Z., Yang, S., Wang, RJ., Liu, B., Song, YM., Sun, YH., Hao, DY. and Wang, XP. Inhibition of Ampicillin-resistance in bacteria by modified DNAzymes. (2008) Chem Res. Chinese U. 24(4), 491-5. 29.Chen, F., Wang, R., Li, Z, Liu, B., Wang, XP., Sun, YH., Hao, DY., and Zhang, J. A novel replicating circular DNAzyme. (2004) Nucleic Acid Res, 32(8), 2336-2341. 30.Chen, F., Li, Z., Wang, R.J., Liu, B., Zeng, Z., Zhang, H.Y., Zhang, J. Inhibition of Ampicillin-resistant bacteria by novel mono- and di-DNAzymes targeted to β-lactamase mRNA. (2004) Oligonucleotides, 14(2), 80-89.
1. 国家自然科学基金面上项目：基于Hi-C及ChIA-PET技术的结核分枝杆菌复合群（MTBC）3D、4D基因组差异研究；2018 - 2021；在研，项目负责人； 2. 国家重点研发计划传染病重大专项项目：菌阴结核病与非结核分枝杆菌病鉴别诊断的创新技术研发与应用研究；2018 - 2020；在研，课题骨干；
3. 青海省科技厅重点研发与转化项目：青海牦牛基因组重测序及其肠道菌群测序分析；2017 - 2020；在研，课题负责人；
4. 科技创新特区项目：DNA存储技术研究；2018 - 2019；在研，项目负责人；
5. 中国科学院重点部署项目：建立基于宏基因组的涉毒人群推断的分析体系；2016 -2018；在研，课题负责人；
6. 国家自然科学基金面上项目："ATCGZP"六核酸分子合成生命遗传系统的设计与构建；2015 - 2018；结题，项目负责人；
7. 国家高技术研究发展计划（863）基于微流控芯片技术的肺癌单细胞分选及基因组测序分析；2015 – 2017；结题，课题骨干；
8. 科技部重大科学基础研究项目(973)：调控核酸表观遗传修饰的关键因子的发现与作用机制研究；2014 - 2018；结题，课题负责人；
9. 科技部传染病重大专项：基于二代测序技术和生物信息学的病原微生物综合分析平台，2013-2015，结题，项目骨干；
10. 中国科学院重点部署项目：基于修饰核苷酸的耐药结核杆菌检测新技术研究，2013-2015，结题，项目骨干。
陈非博士，现任中国科学院北京基因组研究所研究员，中国科学院大学教授，博士生导师。2003年获得吉林大学生物化学与分子生物学专业理学博士学位。2001年至2005年在吉林大学生命科学院分子酶学工程教育部重点实验室历任助教、讲师。2005年至2006年六月在美国佛罗里达大学做博士后，师从现代合成生物学联合创始人Steven A Benner教授。2006年至2012年4月加入由Steven A Benner创立的应用分子进化研究基金会 (FfAME)，历任研究员 (Research Scientist)，高级研究员 (Senior Scientist)。2011年9月受聘为中国科学院北京基因组研究所研究员。陈非博士从事基因组学、生物信息学及合成生物学研究多年，有超过50篇研究论文发表在PNAS、JACS、Nucleic Acid Res、Clin Infect Dis (CID)等国际期刊上，并拥有多项发明专利（包括国际专利两项）。陈非博士目前主要致力于重大疾病的精准基因组学及合成生物学研究工作，主持或参与科技部、基金委、中科院多个科研项目。详述如下：
1、重大疾病精准基因组学研究：重点针对呼吸道疾病实际临床问题，应用多组学（基因组、转录组、蛋白组、代谢组、表观组等）研究手段，集成机器学习原理和数学统计模型，由面至点，致力于发现重大疾病临床诊治靶标，实现重大疾病检测窗口前移和精准治疗，切实解决一些实际临床问题。
（1）呼吸系统致病微生物基因组学研究：聚焦于两种具有极其重要临床地位的呼吸道疾病的致病微生物——结核分枝杆菌和肺炎克雷伯菌的基因组学研究。据WHO报道，呼吸道感染仍是全球最致命的传染病，下呼吸道感染和结核病（TB）分别位列全球十大死亡原因的第四和第十位：结核病（TB）从2014年至今一直是由单一传染性病原体（结核分枝杆菌）引起的全球第一传染病杀手；而多耐药肺炎克雷伯菌是致命下呼吸道感染的重要病原菌之一。我们借助多组学数据的深入挖掘、整合，系统解析上述致病菌的各种致病表型与基因型的关联，揭示致病菌致病性、耐药性、持留性及宿主适应性等产生的遗传基础与分子机制，为结核等呼吸道感染性疾病的精准诊治提供新靶标。
（2）宏基因组研究：以II型糖尿病、帕金森病等患者为研究对象，通过大样本量的口腔、肠道微生物宏基因组测序，完整解析患者口腔、肠道微生物特征菌群、群落结构、代谢通路等，并进行其疾病关联性分析，发现可用于诊治的特征菌和分子靶标，探索别样的惠民健康发展之路。
（3）新型结核疫苗的人工合成：通过泛基因组解析获取结核分枝杆菌复合群菌株的核心基因，整合已知必需基因而获得最小基因组；通过多组学数据的深入整合、挖掘，获取疫苗功能基因和相关调控元件，完成新型人工结核疫苗的设计、合成与评价。
（4）肿瘤非编码RNA研究：非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）是一类不翻译成蛋白质的RNA分子，它广泛存在于不同形式的生命体内。近年来，越来越多的研究证明，这些以前被认为是基因组“垃圾”的ncRNAs在生物体内的各类生命过程中发挥了十分重要的调控作用。广义的非编码RNA按照功能可以分为rRNA, tRNA, snRNA, snoRNA, siRNA, miRNA, piRNA, ecRNA等。随着研究的深入，多种新型功能ncRNA种类不断被发现，其功能也日益丰富，越来越多的证据暗示在生物体中存在一个平行的RNA调控网络（RNA世界）。尽管ncRNA是目前生物学领域的一个研究热点，但其绝大多数研究方向尚属早期研究阶段。有鉴于此，本课题组以肿瘤为研究对象，探寻两种近期发现的ncRNA，环状RNA和exRNA (Extracellular RNA) 在肿瘤发生、发展、转移中的作用机制及调控机理，以期在基因组水平上获得更具全面性、准确性和前瞻性系统综合结果，最终指向精准肿瘤医学。
2、DNA存储技术研究：随着大数据时代的到来，海量数据给传统的数据存储带来前所未有的挑战。现有的硬盘、磁带数据存储模式存在保存时间有限（最长30年），占用空间大、电能损耗大及硬件损耗等缺点，在未来可能远远无法满足数据指数形式增长的需求。“DNA存储技术”是一种新兴的大数据存储技术。其突破了传统以固体介质（硬盘、光盘、磁带等）为媒介的存储方式，将数据信息存储于DNA（脱氧核糖核酸）的核苷酸编码序列（A、T、C、G组合）中。相比于传统的信息存储方式，DNA存储技术具有数据密度高、保存时间长、设备能耗低、便于携带、运输等优点。我国在这一领域的研究尚处于空白阶段，本课题组目前正致力于开发实现上述目标的新型DNA存储技术。该技术的研发与实施可能为克服传统信息存储技术的诸多弱点提供有效的解决途径，并有可能在未来全方位地改变数据存储方式，为国民生产和科学技术发展等领域带来重大变革。
项目组成员:
丁楠 助理研究员 基因组学/生物信息学 dingnan@big.ac.cn
张秀丽 助理研究员 肿瘤非编码RNA研究 zhangxiuli@big.ac.cn
马灌楠 研究实习员 宏基因组学研究 magn@big.ac.cn
岳丽亚 研究实习员 宏基因组学研究yuely@big.ac.cn
张聚 助理研究员 肿瘤生物学 zhangju@big.ac.cn
杨婷婷 在读博士 基因组学/生物信息学yangtt@big.ac.cn
杨李 在读博士 基因组学/生物信息学liyang@big.ac.cn
董梦醒 在读博士 生物化学与分子生物学 dongmx@big.ac.cn
李翠丹 在读博士 基因组学/生物信息学licuidan@big.ac.cn
王耕超 在读博士 生物信息学 wanggengchao2018d@big.ac.cn
李双双 在读博士 基因组学 lishuangshuang2018sd@big.ac.cn
卢丹丹 在读硕士 基因组学ludandan@big.ac.cn
刘杰 在读硕士 生物化学与分子生物学 liujie163@mails.ucas.ac.cn
秦川 在读硕士 生物化学与分子生物学 qinchuan@big.ac.cn
王晨阳 在读硕士 基因组学wangchenyang17m@big.ac.cn
曹凤阳 在读硕士 基因组学/生物信息学 caofengyang17m@big.ac.cn
唐艺嘉 在读硕士 生物化学与分子生物学 diner_miao@outlook.com
沈义成 在读硕士 生物工程 shenyicheng17m@big.ac.cn
王婕 在读硕士 生物工程 wangjie2018m@big.ac.cn
杨雪 在读硕士 生物信息学 yangxue2018m@big.ac.cn
已毕业研究生及毕业去向 :
贾鑫淼（博士，2017）：北京协和医院医学转化中心
付靖（博士，2018）：河南省人民医院肿瘤内科
曹天舒（博士后，2017）：军事医学科学院传染病预防控制所
张祥丽（硕士，2018）：博奥生物
王珊珊（硕士，2018）：山东泰安市开元中学
岳丽亚（硕士，2016）：中科院北京基因组研究所
李倩（硕士，2016）：生命奇点科技有限公司
刘雅（硕士，2015）：贝瑞和康
薛花（硕士，2015）：中科院生物物理所读博
联系方式：010-84097460，chenfei@big.ac.cn
1、全国首次结核病耐药性基线调查357株耐多药结核杆菌基因组学研究：中国科学院北京基因组研究所陈非研究组与北京胸科医院暨国家结核病临检实验室许绍发、黄海荣课题组合作，针对我国首次"全国结核病耐药性基线调查"采集的4,600份样本所获取的357株耐多药 (Multi-drug resistance, MDR) 结核病菌株，进行了大规模基因组测序，结合迄今为止最全面的抗生素药敏实验（18种抗结核药物）和流调数据，全面揭示了中国耐多药结核病的流行病学/耐药特征、特有耐药基因和SNPs，以及耐多药结核病菌株在中国种群的扩张历史。本研究的采集样本覆盖全国31个省市自治区70个区县市，是迄今为止中国MDR-TB的最全面解析研究。该成果以"Cross-sectional whole-genome sequencing and epidemiological study of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis in China"为题在线发表于国际传染病研究领域期刊Clinical Infectious Diseases (CID)上 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30321294)。
据WHO全球结核病报告，结核病从2014年至今已经连续四年超过艾滋病成为全球第一传染病杀手，并位列全球十大最致命疾病之一。全球每年新增结核病例超过1,000万例，死亡人数超过100万。目前耐药结核仍是结核病难于根治的最主要原因之一，其死亡率极高，治愈率仅为54%，对全球公共卫生构成巨大威胁。
本次大规模研究流调数据的统计结果显示，耐多药结核病患者中复治比例高于初治，男女比例约为2:1。此外，农民所占比例远高于其他职业。我国7个行政区中，华东和华北地区耐多药菌株数最多。通过对18种抗结核药物在耐多药菌株中耐药率的计算，研究人员发现一线抗结核药物中吡嗪酰胺的耐药率最低，二线抗结核药物中贝达喹啉 （0.8%）、德拉马尼（1.4%）和利奈唑胺 （2.8%）的耐药率较低，这三种药也是目前WHO优先推荐用于耐多药结核病治疗的药物。
对我国7个行政区耐药流行情况的分析表明，我国耐多药结核病耐药形势十分严峻（图一）。我国50%以上的耐多药菌株同时耐5种以上抗结核药物。通过Fisher精确检验7个行政区耐多药菌株联合耐药模式的分析发现，五种一线药具有高频的共耐药模式，其他药物中除两种氟喹诺酮类药物氧氟沙星和莫西沙星外，均呈现低频的共耐药模式。
科研人员结合耐药表型与基因型数据，运用三种统计学及一种机器学习方法进一步揭示了耐多药结核病耐药表型的遗传基础。筛选到42个耐药相关的SNPs和44个耐药相关基因，其中31个耐药相关基因为本次研究首次发现，为耐药结核的诊治提供了新靶标。此外，贝叶斯skyline分析结果表明我国耐多药结核病种群大小的改变与我国经济社会环境和国家结核防控体系建设紧密相关（图二）。1992年~2000年之间，我国MDR-TB呈现爆发式增长，这主要是由于90年代我国经济飞速发展所带来的种种问题与结核防控体系发展不平衡所致。从2000年开始到2006年，我国MDR-TB种群数量增长得到了有效的控制，并在2006年以后呈明显下降趋势，这主要得益于2000年以后我国政府在政策、资金等方面加大了对结核病防控治的支持。
该研究为我国耐药结核的精准诊治提供了坚实的数据及理论基础，并对全球耐药结核的防控提供了有益的借鉴及参考。该研究得到科技部传染病防治重大专项、中国科学院重点部署等项目的资金资助。
图一：中国MDR-TB分布及流行
图二：影响我国MDR-TB种群大小的改变的因素
2、基于Pacbio三代单分子测序技术的结核分枝杆菌复合群的精准甲基化谱研究：本课题组与首都医科大学附属北京胸科医院国家结核病临床实验室黄海荣研究组合作完成对结核分枝杆菌复合群（Mycobacterium tuberculosis complex, MTBC）的甲基化图谱的深度解析，首次在全基因组水平上揭示了MTBC的甲基化状态，并且借助于对单位点甲基化比例的计算，获得了每个位点甲基化修饰程度的精确信息。该项工作对于研究病原微生物基因组甲基化修饰水平与表型特征的关联性，以及原核生物的DNA甲基化修饰与基因表达调控间的关系具有非常重要的意义。相关研究成果发表在Nuclear Acid Research上(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26704977)。
结核病是全球最常见的传染病之一，据WTO"2015年全球结核病年报"报告，2014年全球新增感染人数960万，死亡150万，新增耐多药结核（MDR）病例48万（其中我国新增结核感染病例93万，居全球第三位），超越HIV成为全球第一大传染病。MTBC是引发结核病的元凶，其主要包含结核分枝杆菌、非洲分枝杆菌、牛分枝杆菌和田鼠分枝杆菌等。这些MTBC成员在基因组序列上相似性超过99%，但是在毒力和宿主适应性方面有着较大的差异。DNA甲基化对于基因表达的时空特异性研究具有重要意义，因而成为表观遗传学的研究热点。然而，自1998年第一篇结核分枝杆菌全基因组在Nature杂志上发表至今，其全基因组甲基化图谱并未揭晓。
为了全景式解析MTBC的基因组甲基化图谱，我们选取了分属不同谱系的12株MTBC（包括牛分枝杆菌、卡介苗、田鼠分枝杆菌、非洲分枝杆菌、6株临床结核分枝杆菌，以及结核分枝杆菌标准株H37Rv、H37Ra各1株），利用Pacbio三代单分子实时测序技术（Single-Molecule Real-Time, SMRT）对它们的全基因甲基化组进行了全方位的解析。该研究共鉴定到了3种MTBC中特有的m6A甲基化基序及相对应的甲基转移酶基因--mamA、hsdM和mamB，并通过实验验证了上述酶的活力。通过比较基因组学的研究，该研究还发现了导致甲基化酶失活的基因突变或缺失。
此外，我们还通过深入挖掘Pacbio三代测序所获得的数据，借助于对单位点甲基化比例的计算，得到了MTBC的精准甲基化图谱，揭示了细菌中也存在大量的"部分甲基化"及"未甲基化"位点，说明细菌的基因组DNA甲基化也可能如真核生物细胞DNA甲基化一样具有复杂的调控机制。经过进一步的深入探究还发现，大部分未甲基化位点与转录因子结合区域重合，暗示转录因子的存在可能保护这些区域免于甲基化。
该项研究不但揭示了MTBC的全基因组精准甲基化图谱，而且提出了在MTBC中DNA甲基化修饰可能行使表观调控作用的假说，为研究结核病病原菌的表观表型特征提供了别样的解析视角。此外，该研究还表明Pacbio三代测序平台在精准表征核酸表观遗传修饰上具有巨大潜力，为深入探究核酸表观遗传修饰的精准调控机制提供了新的工具和思路。
12株MTBC基因组信息和DNA甲基化信息图