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- 项目组最新成果

学习经历:
1987年9月-1991年8月 武汉大学 生物系 学士学位
1991年9月-1994年8月 武汉大学 生命科学院 理学硕士学位
1994年9月-1999年8月 中国科学院动物研究所 生理学博士学位
工作经历:
1999年10月至2001年1月 美国肯塔基大学生理系 博士后
2001年1月至2004年 美国德克萨斯州西南医学中心病理系 博士后
2004年至2008年 美国德克萨斯州西南医学中心病理系Instructor
2008年3月至2009年8月 美国德克萨斯州西南医学中心病理系 助理教授
2009年至今 中国科学院北京基因组研究所 研究员
学术兼职:
Genomics, Proteomics & Bioinformatics 编委(2010-)
获奖及荣誉:
2016年 中国科学院“朱李月华优秀教师”奖
DNA损伤应答与基因组稳定性、核酸代谢与疾病、肿瘤精准医学
近期主要学术成果:
近五年发表文章(*代表通讯作者) 1. Huang M, Zhou B, Gong J, Xing L, Ma X, Wang F, Wu W, Shen H, Sun C, Zhu X, Yang Y, Sun Y, Liu Y, Tang TS*, Guo C*. RNA-splicing factor SART3 regulates translesion DNA synthesis. Nucleic Acids Res. (2018). Online. 2. Xie C, Shen H, Zhang H, Yan J, Liu Y, Yao F, Wang X, Cheng Z*, Tang TS*, Guo C*. Quantitative proteomics analysis reveals alterations of lysine acetylation in mouse testis in response to heat shock and X-ray exposure. Biochim Biophys Acta. (2018). 1866(3): 464-472. 3. Sun Z, Zhang H, Wang X, Wang Q, Zhang C, Wang J ,Wang Y, An C, Yang K, Wang Y, Gao F, Guo C*, Tang TS*. TMCO1 is essential for ovarian follicle development by regulating ER Ca2+ store of granulosa cells. Cell Death Differ. (2018). doi:10.1038/s41418-018-0067-x 4. Zhu, X, Ma X, Tu Y, Huang M, Liu H, Wang F, Gong J, Wang J, Li X, Chen Q, Shen H, Zhu S, Wang Y, Liu Y, Guo C*, Tang TS*. Parkin regulates translesion DNA synthesis in response to UV radiation. Oncotarget. (2017). 8, 36423-36437. 5. Gong J, Huang M, Wang F, Ma X, Liu H, Tu Y, Xing L, Zhu X, Zheng H, Fang J, Li X, Wang Q, Wang J, Sun Z, Wang X, Wang Y, Guo C*, Tang TS*. RBM45 competes with HDAC1 for binding to FUS in response to DNA damage. Nucleic Acids Res. (2017).45, 12862–12876. 6. Ma X, Liu H, Li J, Wang Y, Ding YH, Shen H, Yang Y, Sun C, Huang M, Tu Y, Liu Y, Zhao Y, Dong MQ, Xu P, Tang TS*, Guo C*. Polη O-GlcNAcylation governs genome integrity during translesion DNA synthesis. Nat Commun. (2017). 8, 1941. 7. Tu, Y, Liu H, Zhu X, Shen H, Ma X, Wang F, Huang M, Gong J, Li X, Wang Y, Guo C*, Tang TS*. Ataxin-3 promotes genome integrity by stabilizing Chk1. Nucleic Acids Res. (2017).45, 4532-4549. 8. Sun X, Cai X, Yang J, Chen J, Guo C*, Cao P*. Overcomes Imatinib Resistance by Depleting BCR-ABL in Chronic Myeloid Leukemia. Mol Cells. (2016). 39(12):869-876. 9. Liu H, Li X, Ning G, Zhu S, Ma X, Liu X, Liu C, Huang M, Schmitt I, Wüllner U, Niu Y, Guo C*, Wang Q*, Tang TS*. The Machado-Joseph Disease Deubiquitinase Ataxin-3 Regulates the Stability and Apoptotic Function of p53. PLOS Biol. (2016). 14(11):e2000733. 10. Wang K, Ma X, Zhang X, Wu D, Sun C, Sun Y, Lu X, Wu CI, Guo C*, Ruan J*. Using ultra-sensitive next generation sequencing to dissect DNA damage-induced mutagenesis. Sci Rep. (2016). 6:25310. 11. Sun Y, Yang Y, Shen H, Huang M, Wang Z, Liu Y, Zhang H, Tang TS, Guo C*. iTRAQ-based chromatin proteomic screen reveals CHD4-dependent recruitment of MBD2 to sites of DNA damage. Biochem Biophys Res Commun. (2016). 471(1):142-8. 12. Wang Z, Huang M, Ma X, Li H, Tang T, Guo C*. REV1 promotes PCNA monoubiquitination through interacting with ubiquitinated RAD18. J Cell Sci. (2016). 129:1223-1233. 13. Yan J, Zhang H, Liu Y, Zhao F, Zhu S, Xie C, Tang TS, Guo C*. Germline Deletion of Huntingtin Causes Male Infertility and Arrested Spermiogenesis in Mice. J Cell Sci. (2016). 129: 492-501. 14. Liu Y, Ma X, Guo C*. Effects of the N terminus of mouse DNA polymerase κ on the bypass of a guanine-benzo[a]pyrenyl adduct. J Biochem. (2015).pii: mvv118. 15. Yang Y, Liu Z, Wang F, Temviriyanukul P, Ma X, Tu Y, Lv L, Lin Y, Huang M, Zhang T, Pei H, Chen B, Jansen JG, Wind N, Fischhaber P, Friedberg EC, Tang TS and Guo C*. FANCD2 and REV1 cooperate in the protection of nascent DNA strands in response to replication stress. Nucleic Acids Res. (2015).43, 8325-8339 16. Dong S, Han J, Chen H, Liu T, Huen MS, Yang Y, Guo C, Huang J. The Human SRCAP Chromatin Remodeling Complex Promotes DNA-End Resection. Curr Biol. (2014).24(18):2097-110. 17. Wang F, Fischhaber PL, Guo C, Tang TS. Epigenetic modifications as novel therapeutic targets for Huntington's disease. Epigenomics. (2014).6(3):287-97. 18. Gao M, Wei W, Li MM, Wu YS, Ba Z, Jin KX, Li MM, Liao YQ, Adhikari S, Chong Z, Zhang T, Guo C, Tang TS, Zhu BT, Xu XZ, Mailand N, Yang YG, Qi Y, Rendtlew Danielsen JM. Ago2 facilitates Rad51 recruitment and DNA double-strand break repair by homologous recombination. Cell Res. (2014). 24(5):532-41. 19. Liu Y, Yang Y, Tang TS, Zhang H, Wang Z, Friedberg EC, Yang W, Guo C*. Variants of mouse DNA polymerase κ reveal a mechanism of efficient and accurate translesion synthesis past a benzo[a]pyrene dG adduct. Proc Natl Acad Sci USA. (2014).111(5): 1789-1794. 20. Lv L, Wang F, Ma X, Yang Y, Wang Z, Liu H, Li X, Liu Z, Zhang T, Huang M, Friedberg E, Tang TS, Guo C*. Mismatch repair protein MSH2 regulates translesion DNA synthesis following exposure of cells to UV radiation. Nucleic Acid Res. (2013).41(22):10312-10322. 21. Wang F, Yang Y, Lin X, Wang JQ, Wu YS, Xie W, Wang D, Zhu S, Liao YQ, Sun Q, Yang YG, Luo HR, Guo C*, Han C*, Tang TS*. Genome-wide loss of 5-hmC is a novel epigenetic feature of Huntington's disease. Human Mol Genet. (2013).22(18):3641-3653. 22. Zhang X, Lv L, Chen Q, Yuan F, Zhang T, Yang Y, Zhang H, Wang Y, Jia Y, Qian L, Chen B, Zhang Y, Friedberg C, Tang T and Guo C*. Mouse DNA polymerase kappa has a functional role in the repair of DNA strand breaks. DNA Repair. (2013).12(5):377-88.
在研基金: 1. 国家自然科学基金面上项目, 错配修复蛋白MSH2调控跨损伤DNA合成与疾病发生研究, 2015/01-2018/12, 课题负责人; 2. 国家自然科学基金面上项目, DNA聚合酶eta O-GlcNAc糖基化修饰对其功能的调控研究, 2017/01-2020/12, 课题负责人; 3. 国家自然科学基金重点项目, 非编码RNA及其互作因子表观调控DNA损伤修复研究, 2017/01-2021/12, 课题负责人
基因组DNA一直受到各种内源及外源的DNA损伤因素的影响,DNA损伤应答机制能帮助细胞维持基因组的完整性和稳定性,降低多种疾病(包括肿瘤、衰老和出生缺陷)的发生。本课题组成立于2009年8月,主要致力于DNA损伤应答与基因组稳定性研究。课题组在前期研究中,发现在DNA复制压力下,一些与基因组变异产生密切相关的DNA聚合酶在DNA复制叉处的招募、发挥作用和移除受到严格调控(Nucleic Acids Res, 2013;PNAS,2014;Nucleic Acids Res, 2015,2018;Nature Comm, 2017);发现一些DNA聚合酶在复制相关的突变产生过程中具有新的调控功能(DNA Repair,2013;J Cell Science, 2016);揭示了维持基因组稳定性的几种重要因子包括p53和DNA损伤应答检验点CHK1的去泛素化酶在生理和病理条件下的调控机制(PLoS Biology, 2016;Nucleic Acids Res, 2017a),及其突变如何通过影响DNA损伤应答调控神经退行性疾病发生、发展;实验室还利用定量蛋白质组技术发现多种RNA代谢相关蛋白参与DNA损伤应答、化疗耐药和肌萎缩侧索硬化症(Biochem Biophys Res Commun,2016;Nucleic Acids Res, 2017b),目前正在探讨非编码RNA(包括长链和环状RNA)以及RNA结合蛋白如何通过调控DNA损伤应答影响肿瘤发生、发展和肿瘤化疗耐药。鉴于DNA损伤应答、特别是跨损伤DNA合成通路能介导肿瘤化疗耐药的产生,课题组一直致力于寻找抑制该途径的抑制剂,目前已初步鉴定到一种中草药天然提取物能抑制该通路、敏化胃癌耐药株对铂类药物的杀伤作用,其作用机理正在探讨中。另外,课题组也开始启动多能干细胞基因组稳定性与干细胞质量控制方面的研究。
目前课题组重点研究内容包括:1)蛋白质翻译后修饰(泛素化、糖基化、磷酸化、乙酰化等)调控TLS通路以及肿瘤化疗耐药性;2)环境污染物、化疗药物对基因组稳定性的影响及其与疾病发生、发展关系;3)非编码RNA与RNA结合蛋白对基因组稳定性的调控;4)从天然中草药中筛选抗癌药物和化疗辅助药物等;5)多能干细胞质量控制。
项目组成员:
申红艳(北京大学博士毕业): 助理研究员 蛋白质组学 shenhy@big.ac.cn
周博(中国科学院大学博士毕业): 助理研究员 细胞生物学 zhoub@big.ac.cn
博士生: 黄敏 孙中帅 张传超 姚富文 孙趁义
硕士生: 邢玲玉 吴畏 杨飞 姬巧 方俊杰 银梦 郑慧

DNA总是受到内源或外源环境中多种损伤因子的攻击,例如DNA复制错误、细胞代谢产物、电离辐射、紫外线照射和化疗试剂等,这些因素都会引起DNA损伤的产生。如果不能够及时有效修复DNA损伤,将会导致基因组不稳定性,进而诱发多种人类疾病,如肿瘤、神经退行和出生缺陷。为了维持基因组稳定性,生物体进化出了一套保护机制来监控DNA损伤并及时修复,这一机制即为DNA损伤应答。
中国科学院北京基因组研究所郭彩霞研究组与动物研究所唐铁山研究组合作,通过质谱技术发现跨损伤合成DNA聚合酶Polη第457位苏氨酸能够发生一种新的蛋白质翻译后修饰:氧连糖基化修饰(O-GlcNAcylation)。已知在紫外线辐射或者顺铂等化疗试剂暴露条件下,跨损伤合成DNA聚合酶Polη被招募到复制叉处替换高保真性DNA复制酶,在相应的损伤DNA模板对侧整合正确的核苷酸,从而促进复制叉的继续前行。但是,与高保真的DNA复制酶相比,Polη复制未损伤DNA模板的错误率显著升高(10-2~10-3),极易导致遗传信息不能够正确地从亲代细胞传递到子代细胞中,因此它到复制叉的招募和移除必须受到严格调控,然而关于Polη在TLS完成后如何从复制叉解离还不很清楚。研究发现干扰Polη的氧连糖基化修饰虽然不影响其被招募到受阻复制叉处及其在损伤DNA模板对侧整合核苷酸的能力,但显著削弱了Polη与CRL4CDT2 E3泛素连接酶之间的相互作用,降低了第462位赖氨酸的多泛素化修饰水平,进而抑制了p97-UFD1-NPL4复合体所介导的Polη与复制叉分离的过程,导致细胞内突变率上升、细胞对紫外线和顺铂试剂敏感性增强、DNA复制叉移动速率变缓等。该项研究工作揭示了Polη 氧连糖基化修饰与泛素化修饰之间的互作关系,以及DNA复制过程中多种DNA聚合酶转换的分子机制。Polη在多种肿瘤细胞中表达显著升高,与顺铂等化疗药物的耐药性产生密切相关,同时也与非小细胞肺癌患者的生存期呈负相关。
该发现首次报道氧连糖基化修饰参与调控细胞跨损伤合成过程并维持基因组稳定性,从DNA损伤应答角度揭示了对营养水平敏感的氧连糖基化修饰调控基因组稳定性和肿瘤耐药性的分子机制,为解决顺铂等化疗药物的耐药性提供新的思路和策略,有望改善部分肿瘤患者的生存状况。
这项研究工作以“Polη O-GlcNAcylation governs genome integrity during translesion DNA synthesis”为题于2017年12月5日在Nature Communications在线发表。中国科学院北京基因组研究所马晓璐博士、动物所刘红美博士和首都师范大学李静副教授为共同第一作者,郭彩霞研究员和唐铁山研究员为共同通讯作者;本研究工作得到了北京生命科学研究所董梦秋研究员、北京蛋白质组研究中心徐平研究员和北京基因组所赵永良研究员的大力支持。该研究获得了国家自然科学基金委、科技部等的资助。

O-GlcNAc糖基化修饰调控Polη与复制叉解离的分子机制示意图